Mutação eqlb causa alteração na expressão de genes do controle do ciclo celular de precursores de neurônios cerebelares

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dc.contributor.advisor Porcionatto, Marimélia Aparecida [UNIFESP]
dc.contributor.author Ariza, Carolina Batista [UNIFESP]
dc.date.accessioned 2015-07-22T20:50:27Z
dc.date.available 2015-07-22T20:50:27Z
dc.date.issued 2011-04-27
dc.identifier.citation ARIZA, Carolina Batista. Mutação eqlb causa alteração na expressão de genes do controle do ciclo celular de precursores de neurônios cerebelares. 2011. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2011.
dc.identifier.uri http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9831
dc.description.abstract Várias doenças humanas atualmente conhecidas têm causas genéticas. Uma maneira de se entender as alterações moleculares que levam a essas doenças é através da análise da disfunção de um gene, que pode ser feito usando modelos animais que recapitulem tais patologias. O camundongo desempenha muito bem essa função, devido à alta porcentagem de homologia entre os genomas murino e humano. Mutações espontâneas ou quimicamente induzidas são ferramentas úteis para elucidar como um gene mutado dá origem ao fenótipo da doença. Apesar do atual banco de dados de camundongos mutantes, que é composto na sua maioria por animais nocautes, ser uma fonte valiosa de modelos animais, apenas uma pequena proporção do total de genes mamíferos é representada. Esse vazio está sendo, em parte, completado pelo estabelecimento de novos programas de mutagênese utilizando-se potentes agentes mutagênicos como N-ethyl-N-nitrosourea (ENU). Através de um projeto de mutagênese por ENU, foram isolados mutantes recessivos apresentando vários fenótipos, sendo um deles um mutante apresentando problemas de equilíbrio com características de falta de coordenação motora, denominado equilibrio (eqlb). O fenótipo apresentado por esse mutante nos levou à hipótese de que a mutação gerada poderia estar afetando o desenvolvimento do cerebelo, região do sistema nervoso que controla a execução dos movimentos e o equilíbrio. A avaliação do comportamento de camundongos adultos selvagem e mutantes em teste de desempenho em barra rotatória mostrou que o tempo de permanência dos mutantes eqlb estava significantemente diminuído em relação aos camundongos controle BALB/c. Análises histológicas de cerebelo de camundongos mutantes revelaram formação anormal das camadas celulares, com desorganização da camada de células de Purkinje, o principal tipo de neurônio do cerebelo. As análises histológicas também revelaram uma camada granular externa (CGE) mais espessa nos camundongos mutantes, quando comparados com cerebelos de camundongos selvagem de mesma idade. Ensaio de incorporação de [3H]-timidina mostrou que o espessamento dessa camada pode ser atribuído ao alto índice de proliferação observado nos cerebelos dos camundongos mutantes. Esse aumento no índice de proliferação de precursores de neurônios granulares não foi observado em outros órgãos e outras regiões do SNC, bem com também não foi observado células tronco neurais e mesenquimais derivadas da medula óssea. O mapeamento genético da mutação, usando-se marcadores microssatélites polimórficos, localizou a mutação no cromossomo 17, em uma sub-região delimitada pelo marcador D17Mit267 (3,31Mb) e o limite centromérico. Essa região possui sintenia conservada com a região telomérica do cromossomo 6 humano, a qual apresenta loci relacionados ao aparecimento de ataxias recessivas. Dois genes candidatos foram sequenciados: ENSMUSG00000044697 foi sequenciado completamente e a mutação não foi encontrada, e ENSMUSG00000046201 (Rbm16) e o sequenciamento não foi completo. Análise de expressão gênica diferencial revelou alteração na expressão de genes relacionados a doenças neurológicas e crescimento celular e proliferação nos camundongos mutantes de 6 dias pós natal, e alterações na expressão de genes relacionadas a tumor cerebral e meduloblastoma em camundongos mutantes de 15 dias de desenvolvimento pós natal. pt
dc.format.extent xxii, 202 p.
dc.language.iso por
dc.publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rights Acesso restrito
dc.subject Camundongos mutantes neurológicos pt
dc.subject Ciclo celular pt
dc.subject Expressão gênica pt
dc.subject Proliferação de células pt
dc.subject Ataxia cerebelar/genética pt
dc.title Mutação eqlb causa alteração na expressão de genes do controle do ciclo celular de precursores de neurônios cerebelares pt
dc.title.alternative Eqlb mutation causes changes in gene expression of cell cycle control of precursors of cerebellar neurons en
dc.type Tese de doutorado
dc.contributor.institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.identifier.file Retido-12593a.pdf
dc.identifier.file Retido-12593b.pdf
dc.identifier.file Retido-12593c.pdf
dc.identifier.file Retido-12593d.pdf
dc.description.source TEDE
dc.description.source BV UNIFESP: Teses e dissertações
unifesp.campus São Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM)
unifesp.graduateProgram Ciências Biológicas (Biologia Molecular) - EPM



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