O Efeito Da Administração Pós-Natal De Topiramato Na Programação Metabólica De Camundongos Submetidos A Um Protocolo De Restrição De Crescimento Intrauterino

O Efeito Da Administração Pós-Natal De Topiramato Na Programação Metabólica De Camundongos Submetidos A Um Protocolo De Restrição De Crescimento Intrauterino

Alternative title The effect of topiramate administration in the metabolic programming of mice submitted to a protocol of intrauterine growth restriction
Author De Oliveira, Allan Chiaratti Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor D'Almeida, Vania Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Psicobiologia
Abstract Obesity is a public health issue with epidemic proportions. Intrauterine growth restriction negatively impacts immediate neonatal outcome and potentially increases the risk of chronic non-transmissible diseases posteriorly in adult life. Animal models have been used to understand the mechanisms underlining these long-term consequences. The search for strategies that could attenuate the impact of intrauterine growth restriction in latter life health is encouraging. Topiramate is an anticonvulsive drug with metabolic effects akin to those involved in metabolic programming. Intrauterine growth restriction was elicited by protein restriction prior and during gestation in female mice. Pups were treated either with topiramate or the vehicle during the suckling period and were challenged with hyperlipidic hypercaloric diet in adulthood. Protein restriction during gestation was able to reduce 36% the birth weight in the mice offspring, and despite slower catch up growth, equivalent weights were observed in restricted and control, male and female mice, at the time the nutritional challenge was initiated. Male and female offspring presented specific physiologic responses to the hyperlipidic diet. Male control mice presented reduced weight gain and reduced adiposity after the nutritional challenge, with no differences in total cholesterol, triglycerides, glucose, leptin or insulin plasma levels between the groups. In the other hand, female animals presented differential responses in leptin and insulin plasma levels, with no differences in other biochemical parameters and body weight or composition. Expression of genes related to leptin and adiponectin cross-talk between adipose tissue, liver, muscle and hypothalamus, as well as genes involved in the control of energetic metabolism in the hypothalamus was not changed in male mice after hyperlipidic diet. Female restricted mice treated with the vehicle presented reduced Ampk messenger RNA (mRNA) expression in muscle, what was attenuated in the restricted female mice treated with topiramate. Restricted female mice treated with topiramate also presented reduced Adiponectin receptor 2 and increased Pomc mRNA expression in the hypothalamus, along with increased Mch and decreased Pre-pro-orexin mRNA expression. Neonatal topiramate administration may have attenuated the programming effect of intrauterine growth restriction in female mice, leading to a most favorable organization of the hypothalamic circuitry involved in energetic metabolism control and increased leptin and insulin sensibility.

A obesidade é um crescente problema da saúde pública, atingindo proporções epidêmicas. A restrição de crescimento intrauterino tem um impacto negativo na evolução neonatal e potencialmente aumenta o risco de doenças crônicas não degenerativas na vida adulta. Modelos animais têm sido empregados para entender os mecanismos subjacentes a estas consequências a longo prazo. A busca de estratégias que poderiam atenuar o impacto da restrição de crescimento intrauterino na vida futura é estimulante. O topiramato é uma droga anticonvulsivante com efeitos metabólicos relacionados àqueles envolvidos na programação metabólica. Neste estudo a restrição de crescimento intrauterino foi provocada por restrição proteica na dieta de camundongos fêmeas, previamente e durante a gestação. Os filhotes foram tratados com topiramato ou veículo durante o período lactacional e foram desafiados com dieta hiperlipídica na idade adulta. A restrição proteica durante a gestação foi capaz de reduzir em 36% o peso de nascimento dos filhotes e, apesar de uma recuperação mais lenta do peso após o desmame, pesos equivalentes em animais restritos e controles, machos e fêmeas, foram atingidos quando o desafio com dieta hiperlipídica foi iniciado. Machos e fêmeas apresentaram respostas fisiológicas específicas à dieta hiperlipídica. Os animais machos controles tratados com topiramato apresentaram menor ganho de peso e menor adiposidade quando comparados com os demais grupos, sem diferenças nos níveis plasmáticos de colesterol total, triglicerídeos, glicemia, leptina ou insulina entre os grupos. Por outro lado, as fêmeas apresentaram respostas diferentes nos níveis plasmáticos de leptina e insulina, sem diferença nos outros parâmetros bioquímicos, na composição e no peso corporal. A expressão de genes relacionados à sinalização da leptina e da adiponectina entre tecido adiposo e fígado, músculo e hipotálamo e de genes relacionados ao controle do metabolismo energético no hipotálamo não foi modificada nos machos pela dieta hiperlipídica. As fêmeas restritas tratadas com veículo apresentaram redução na expressão do gene Ampk no músculo, o que foi atenuado nas fêmeas restritas tratadas com topiramato. As fêmeas restritas tratadas com topiramato também apresentaram redução na expressão do Receptor 2 da Adiponectina e aumento da expressão de Pomc no hipotálamo, acompanhado de aumento da expressão de Mch e redução da expressão de Pré-pró-orexina. A administração neonatal de topiramato pode ter atenuado os efeitos de programação pela restrição de crescimento intrauterino nos camundongos fêmeas, promovendo uma organização mais favorável da circuitaria hipotalâmica envolvida com o controle do metabolismo energético e aumento da sensibilidade à leptina e insulina.
Keywords Restrição De Crescimento Intrauterino
Camundongo
Programação Metabólica
Adiposidade
Insulina
Leptina
Language Portuguese
Sponsor Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa (AFIP)
Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo (IGEIM)
Date 2018-02-22
Published in DE OLIVEIRA, Allan Chiaratti. O Efeito Da Administração Pós-Natal De Topiramato Na Programação Metabólica De Camundongos Submetidos A Um Protocolo De Restrição De Crescimento Intrauterino. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2018.
Research area Programação Materna, Desenvolvimento E Repercussões No Comportamento Da Prole
Knowledge area Ciências Da Saúde
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 90 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6312811
Access rights Open access Open Access
Type Thesis
URI https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52887

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Name: 2018 DE OLIVEIRA, ALLAN CHIARATTI.Doutorado.pdf
Size: 2.698Mb
Format: PDF
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