Estudo Da Expressão Imuno-Histoquímica Do Ligando De Morte Programada 1 (Pd-L1) Em Melanoma Uveal

Estudo Da Expressão Imuno-Histoquímica Do Ligando De Morte Programada 1 (Pd-L1) Em Melanoma Uveal

Author Zoroquiain Velez, Jose Pablo Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Burnier Júnior, Miguel Noel Nascentes Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Oftalmologia E Ciências Visuais
Abstract Purpose: Programmed cell death-1/ligand (PD-1/PD-L1) interaction negatively regulates T-cell activity. PD-L1 expression in tumor cells, antigen-presenting cells and lymphocytes of the tumor microenvironment is associated with response to treatment with PD1/PD-L1 inhibitors, but there is still debate on the cutoff value that correlates with responders. In uveal melanoma (UM), 40% of patients will develop liver metastases and 90% will succumb to their disease. The aim of this study is to analyze PD-L1 expression as a prognostic marker and as a possible therapeutic target for UM. Methods: Sixty-seven enucleated eyes from UM patients with relevant clinical information were analyzed. Immunostaining was performed with the anti-PDL1 E1L3N clone and with the retinal pigmented epithelium as an internal positive control. PD-L1 knockdown in the OCM-1 cell line was used as a negative control. Two methods of quantification of PD-L1 expression were used: the conventional method that describes >5% membranous staining in neoplastic cells as positive, and an alternative that defines positivity as >5% in either neoplastic or non-neoplastic cells (NNCs). Univariate and multivariate analysis were used to evaluate association of PD-L1 with survival. Results: PD-L1 expression was positive relative to neoplastic cells and NNCs counts in 46.3% and 55.2% of the cases, respectively. On univariate analysis, neoplastic cells and NNCs PD-L1 expression was associated with a longer metastasis free survival (MFS; P=0.04 and P=0.007). However, on multivariate analysis, only NNCs positivity was associated with longer MFS (P=0.01). Furthermore, neoplastic and NNCs PD-L1 expression was associated with decreased tumor infiltrating lymphocytes (TIL, P=0.02). Conclusions: The commercially available anti PD-L1 monoclonal antibody (E1L3N) shows high sensitivity and specificity in UM. PD-L1, when expressed in UMs, is associated with better patient outcome and decreased TIL. These results support the evaluation of anti-PD1/PD-L1 therapy in UM. To determine the best cutoff value, further studies from patients enrolled in clinical trials treated with PD1/PD-L1 inhibitors are necessary.

Objetivo: A interação da morte celular programada -1 / ligando (PD-1 / PD-L1) rege negativamente a atividade das células T. A expressão de PD-L1 em células tumorais, células apresentadoras de antígenos e linfócitos do microambiente tumoral está associada à resposta ao tratamento com inibidores de PD1 / PD-L1, mas ainda há debate sobre o valor de corte que se correlaciona com os respondedores. No melanoma uveal (MU), 40% dos pacientes desenvolverão metástases hepáticas e 90% sucumbirão à sua doença. O objetivo deste estudo é analisar a expressão de PD-L1 como marcador prognóstico e como possível alvo terapêutico para MU. Métodos: Foram analisados sessenta e sete olhos enucleados de pacientes com MU com informações clínicas relevantes. A imunocoloração foi realizada com o clone anti-PD-L1 E1L3N e com o epitélio pigmentado retiniano como controle positivo interno. O noqueo PD-L1 na linha celular OCM-1 foi usado como um controle negativo. Foram utilizados dois métodos de quantificação da expressão de PD-L1: o método convencional que descreve a coloração membranosa a 5% em células neoplásicas como positivo e uma alternativa que define positividade como >5% em células neoplásicas ou não neoplásicas (CNNs). A análise univariada e multivariada foi utilizada para avaliar a associação de PD-L1 com a sobrevivência. Resultados: A expressão de PD-L1 foi positiva em relação às células neoplásicas e as contagens de CNNs em 46,3% e 55,2% dos casos, respectivamente. Na análise univariada, as a expressão de PD-L1 em células neoplásicas e na CNNs foram associadas a uma maior sobrevivência sem metástase (SSM, P = 0,04 e P = 0,007). No entanto, na análise multivariada, apenas a positividade nas CNNs foi associada a SSM mais longa (P = 0,01). Além disso, a expressão de PD-L1 em células neoplásica e CNNs foi associada a diminuição dos linfócitos infiltrantes tumorais (LIT, P = 0,02). Conclusões: O anticorpo monoclonal anti-PD-L1 comercialmente disponível (E1L3N) apresenta alta sensibilidade e especificidade na MU. PD-L1, quando expresso em MUs, está associado com melhor resultado do paciente e diminuição de LIT. Estes resultados suportam a avaliação da terapia anti-PD1 / PDL1 na MU. Para determinar o melhor valor de corte, são necessários estudos adicionais de pacientes incluídos em ensaios clínicos tratados com inibidores de PD1 / PD-L1.
Keywords Neoplastic Cells
Pd-L1 Expression
Melanoma Uveal
Alvos Terapêuticos
Imuno-Histoquímica
Ligando De Morte Programada
Language esp
Date 2018-06-28
Research area Biologia Molecular Aplicada À Fisiopatologia Dos Processos Expansivos Oculares.
Knowledge area Ciências Da Saúde
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 100 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6743521
Access rights Open access Open Access
Type Thesis
URI https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52873

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