Busca por potenciais marcadores genéticos nas fases iniciais da esquizofrenia

Busca por potenciais marcadores genéticos nas fases iniciais da esquizofrenia

Author Santoro, Marcos Leite Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Belangero, Sintia Iole Nogueira Belangero Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Biologia Estrutural e Funcional
Abstract Schizophrenia is a severe and disabling psychiatric disorder that affects about 1% of the population. It is a complex disease characterized by the change in multiple genes of susceptibility. Once schizophrenia has been diagnosed, most patients have a poor prognosis, with few returning to normal executive functions after the first psychotic episode (PEP). Thus, the study of individuals at ultra-high risk to develop psychosis (EMR) is of great importance for the understanding of the pathophysiology of schizophrenia, before the establishment of the disease, as well as to find biomarkers related to the transition to schizophrenia. Equally important, the investigation of individuals in their PEP, antipsychotic-naive and before disease progression, is extremely useful for understanding the complexity of schizophrenia and its treatment. Considering that schizophrenia is a chronic disease, its progression and antipsychotic use may be confusing factors in the interpretation of the results of gene expression and DNA methylation. Our main objective was to identify genetic markers of risk, progression and response to treatment in the early stages of schizophrenia by different approaches (genomic, transcriptomic and epigenomic analyses). We investigated 22 subjects at EMR, 66 PEP patients before and after 2 months of treatment with risperidone (PEP-2M), and 67 healthy controls (with no family history or progression of severe psychiatric illness). To better understand the results, we divided this thesis into two studies. In study 1 we evaluated the expression of 12 candidate genes by the TLDA (Taqman Low Density Array) technique in EMR, PEP before treatment and controls. In study 2 we used three large-scale measures (polygenic risk score for schizophrenia, transcriptome and DNA methylome) in controls (N = 60) and in PEP patients before and after risperidone treatment (N = 60). In study 1, we found two differentially expressed genes (UFD1L and MBP), and the UFD1L gene showed an increased expression in the EMR group in relation to the PEP and the controls, suggesting a specific alteration of the individuals at EMR. In study 2, we validated the polygenic risk score (PRS) and demonstrated that this is a measure that can be used effectively in the Brazilian population. In addition, we found positive associations in PEP between PRS and clinical variables, so that the higher the PRS, higher was the impairment. However, these associations are not observed after two months of treatment with risperidone, reinforcing the importance of working with individuals in treatment-free PEP. Finally, we identified some differentially expressed genes and differentially methylated regions related to the disease (when comparing individuals in PEP and controls) and related to the response to treatment (when we followed individuals in PEP before and after risperidone treatment). Using genomic, transcriptomic and epigenomic techniques, we were able to identify genetic markers related to progression and the early stages of schizophrenia in peripheral blood.

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que acomete cerca de 1% da população. Ela é uma doença complexa caracterizada pela alteração em múltiplos genes de suscetibilidade, que atuam em conjunto com processos epigenéticos e ambientais. Uma vez diagnosticada a esquizofrenia, a maioria dos pacientes apresentam um prognóstico não favorável, sendo que poucos retornam às funções executivas normais após o primeiro episódio psicótico (PEP). Desta forma, o estudo de indivíduos em estados mentais de risco para psicose (EMR) é de grande importância para o entendimento da fisiopatologia da esquizofrenia, antes do estabelecimento da doença, bem como para encontrar marcadores relacionados à conversão para esquizofrenia. Igualmente importante, a investigação de indivíduos em seu PEP virgens de tratamento com antipsicóticos e antes da progressão da doença é extremamente útil para a compreensão da complexidade da esquizofrenia e seu tratamento. Considerando-se que a esquizofrenia é uma condição crônica, a progressão da doença e uso de medicação antipsicótica podem ser fatores confundidores na interpretação dos resultados de expressão gênica e de metilação do DNA. Nosso principal objetivo foi identificar em sangue periférico marcadores genéticos de risco, progressão e de resposta ao tratamento nas fases iniciais da esquizofrenia por diferentes enfoques (investigações genômicas, transcriptômicas e epigenômicas). Para tanto, investigamos 22 indivíduos em EMR, 66 pacientes em PEP em dois momentos: antes e após dois meses do início do tratamento com risperidona (FEP-2M), e ainda 67 controles saudáveis (sem histórico familiar ou pregresso de doenças psiquiátricas graves). Para melhor compreensão dos resultados, dividimos esta tese em dois estudos. No estudo 1 avaliamos a expressão de 12 genes candidatos pela técnica de TLDA (Taqman Low Density Array) em EMR, PEP antes do tratamento e controles. No estudo 2 utilizamos três medidas em larga escala: escore poligênico de risco para esquizofrenia (PRS ? do inglês Polygenic Risk Score), transcriptoma e metiloma, todos por microarray em controles (N=60) e em pacientes PEP antes e após o tratamento (N=60). No estudo 1, nós encontramos dois genes diferencialmente expressos (UFD1L e MBP), sendo que o gene UFD1L apresentou uma expressão aumentada no grupo EMR em relação ao PEP e aos controles, sugerindo uma alteração específica dos indivíduos em EMR. No estudo 2, validamos o PRS e demonstramos que essa é uma medida que pode ser utilizada de forma eficaz na população brasileira. Além disso, encontramos associações positivas no PEP entre o PRS e variáveis clínicas, de tal forma que quanto maior o PRS maior é o comprometimento no PEP. Porém, essas associações não são observadas após dois meses de tratamento com risperidona, reforçando a importância em se trabalhar com indivíduos em PEP virgens de tratamento. Por fim, identificamos alguns genes diferencialmente expressos e algumas regiões diferencialmente metiladas relacionadas com a doença (quando comparamos indivíduos em PEP e controles) e com a resposta ao tratamento com a risperidona (quando seguimos indivíduos em PEP antes e após o tratamento). Utilizando técnicas genômicas, transcriptômicas e epigenômicas fomos capazes de identificar em sangue periférico marcadores genéticos relacionados com a progressão e com as fases iniciais da esquizofrenia.
Keywords schizophrenia
first psychotic episode
mental state of risk for psychosis
gene expression
methylation of dna
and
polygenic risk score
esquizofrenia
primeiro episódio psicótico
estado mental de risco para psicose
expressão gênica
metilação de dna
e escore poligênico de risco
Language Portuguese
Date 2016-10-25
Published in SANTORO, Marcos Leite. Busca por potenciais marcadores genéticos nas fases iniciais da esquizofrenia. 2016. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.
Research area Biologia geral
Knowledge area Ciências biológicas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4336522
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47753

Show full item record




File

Name: Tese-15837.pdf
Size: 9.988Mb
Format: PDF
Description:
Open file

This item appears in the following Collection(s)

Search


Browse

Statistics

My Account