Papel do receptor adrenérgico beta 1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica.

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dc.contributor.advisor Bianco, Antônio Carlos [UNIFESP]
dc.contributor.author Fernandes, Gustavo Werpel [UNIFESP]
dc.date.accessioned 2015-12-06T23:45:52Z
dc.date.available 2015-12-06T23:45:52Z
dc.date.issued 2013
dc.identifier.citation FERNANDES, Gustavo Werpel. Papel do receptor adrenérgico Beta1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica. 2013. 68 f. Dissertação (Mestrado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2013.
dc.identifier.uri http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22488
dc.description.abstract A obesidade e uma epidemia mundial e esta associada com a sindrome metabolica (SM), um conjunto de anormalidades que incluem resistencia a insulina, obesidade abdominal, diabetes mellitus, dislipidemia e doenca hepatica gordurosa nao-alcoolica (DHGNA). Atualmente a DHGNA e conhecida como a manifestacao da SM no figado e inclui um espectro de patologias hepaticas, variando de esteatose hepatica ate esteato-hepatite nao alcoolica (EHNA). Animais com nocaute para as tres isoformas de receptor adrenergico β (TKO) sao obesos e sensiveis ao frio, demonstrando que estes receptores estao envolvidos na regulacao do metabolismo energetico e, consequentemente, na manutencao do peso corporal. No entanto, as funcoes especificas de cada uma das isoformas dos receptores adrenergicos β no metabolismo lipidico e o desenvolvimento da obesidade ainda nao foram totalmente elucidadas. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar o papel de receptor adrenergico β1 no desenvolvimento da obesidade e da DHGNA. Camundongos que apresentam nocaute para o receptor adrenergico β1 e os seus respectivos controles foram tratados com dieta rica em gordura (40%) por ~ 45 dias. O peso corporal e consumo de racao foram registrados diariamente. Durante o tratamento os testes de tolerancia a insulina e glicose foram realizados e ao final do tratamento os niveis de triglicerides e colesterol plasmaticos foram medidos. Amostras de tecido adiposo branco e figado foram removidas e imediatamente congeladas (-70°C) para analise da expressao de varios genes e proteinas relacionados com o metabolismo lipidico atraves dos metodos de PCR em tempo real e Western Blotting. Outras amostras foram fixadas em formol (10%) para posterior analise histologica. Nossos resultados mostraram que a inativacao do gene do receptor adrenergicos beta 1 leva ao desenvolvimento da obesidade apos o tratamento com dieta com alto teor de gordura, bem como a intolerancia a glicose, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Alem disso, esses animais apresentaram o figado com esteatose severa e fibrose, caracterizando a EHNA. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ENHA nesses animais envolvem aumento na sintese de triglicerides e reducao na sintese e exportacao de VLDL pelo figado, com consequente acumulo de lipidios neste tecido. Alem disso, a via de sintese e captura de colesterol e a via de exportacao de colesterol encontram-se estimuladas nos camundongos KOβ1 tratados com dieta hipercalorica. A via de regulacao da sinalizacao da insulina tambem parece estar prejudicada nos animais KOβ1 mesmo na ausencia da obesidade, sugerindo papel importante do Sistema Nervoso Simpatico no metabolismo de glicose. Tomados em conjunto, os dados obtidos no presente estudo mostram que o receptor adrenergico β1 apresenta papel fundamental na regulacao do gasto energetico e no peso corporal. Alem disso, o receptor adrenergico beta 1 pode estar relacionado com o desenvolvimento de DHGNA e com a homeostase glicemica e lipidica, atraves da regulacao da via de sinalizacao de insulina pt
dc.description.abstract Obesity is a worldwide epidemic and is associated with metabolic syndrome (MS), a set of abnormalities including insulin resistance, abdominal obesity, diabetes mellitus, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Currently, NAFLD is known as the manifestation of MS in the liver and includes a spectrum of liver patologies, ranging from hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Knockout animals for all three isoforms of β adrenergic receptor (TKO) are obese and cold-sensitive, demonstrating that these receptors are involved in regulation of energy metabolism and, consequently, the maintenance of body weight. However, the specific functions of each isoforms of β-adrenergic receptors in lipid metabolism and the development of obesity has not yet been fully elucidated. The objective of this study was to determine the role of β1 adrenergic receptor in the development of obesity and NAFLD. Mice that exhibit knockout for the β1 adrenergic receptor and their respective controls were treated with high-fat diet (40%) for ~ 45 days. Body weight and feed intake were recorded daily. During treatment, insulin and glucose tolerance tests were performed and at the end of treatment the levels of plasma triglycerides and cholesterol were measured. Samples of white adipose tissue and liver were removed and immediately frozen (-70 ° C) for analysis of the expression of several genes and proteins related to lipid metabolism through the methods of real-time PCR and Western Blotting. Other samples were fixed in formol (10%) for subsequent histological analysis. Our results show that the inactivation of β1 adrenergic receptor gene leads to the development of obesity when placed with high fat diet as well as impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Futhermore, these animals showed severe liver steatosis and fibrosis, featuring NASH. The mechanisms involved in the development of NASH in these animals involve increased synthesis of triglycerides and reduced synthesis and export of VLDL by the liver, with consequent accumulation of lipids in this tissue. Furthermore, the cholesterol synthesis and capture pathway and cholesterol export pathway are stimulated in β1 KO mice treated with high fat diet. The pathway of insulin signaling regulation also appears to be impaired in animals β1 KO even in the absence of obesity, suggesting an important role of the sympathetic nervous system in the metabolism of glucose. Taken together, the data obtained in this study show that the β1 adrenergic receptor has key role the regulation of energy expenditure and body weight. Furthermore, the β1 adrenergic receptor can be related to the development of NAFLD and lipid and glucose homeostasis by regulating the insulin-signaling pathway. en
dc.format.extent 68 p.
dc.language.iso por
dc.publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rights Acesso aberto
dc.subject Animais pt
dc.subject Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 1 pt
dc.subject Fígado Gorduroso pt
dc.subject Obesidade pt
dc.subject Metabolismo dos Lipídeos pt
dc.subject Camundongos Endogâmicos C57BL pt
dc.subject β1 adrenergic receptor en
dc.subject obesity en
dc.subject lipid metabolism en
dc.subject steatosis en
dc.title Papel do receptor adrenérgico beta 1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica. pt
dc.title.alternative Role of adrenergic receptor beta 1 in the development of non alcoholic disease en
dc.type Dissertação de mestrado
dc.contributor.institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.identifier.file Tese-13673.pdf
dc.description.source BV UNIFESP: Teses e dissertações
unifesp.campus São Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM) pt
unifesp.graduateProgram Medicina Translacional – São Paulo
dc.subject.decs Animais pt



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Name: Tese-13673.pdf
Size: 853.8Kb
Format: PDF
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